Информация предоставлена для справки, не занимайтесь самолечением, это опасно для вашего здоровья.
Состав, форма выпуска и упаковка
Капсулы размер №4, с крышечкой и корпусом красно-оранжевого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком "Є" на крышечке и "LENV 4 mg" на корпусе; содержимое капсул - гранулы белого или почти белого цвета.
1 капс.
ленватиниба мезилат 4.9 мг,
что соответствует содержанию ленватиниба 4 мг
Вспомогательные вещества: кальция карбонат - 33 мг, маннитол - 16.1 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 15 мг, гипролоза - 3 мг, гипролоза низкозамещенная - 25 мг, тальк - 3 мг; оболочка из гипромеллозы (гипромеллоза - 98.2%, титана диоксид - 1.2%, краситель железа оксид желтый (E172) - 0.1%, краситель железа оксид красный (E172) - 0.5%) - 37 мг; чернила (шеллак, краситель железа оксид черный (E172), калия гидроксид, пропиленгликоль).
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
Капсулы размер №4, с крышечкой красно-оранжевого цвета и корпусом желтого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком "Є" на крышечке и "LENV 10 mg" на корпусе; содержимое капсул - гранулы белого или почти белого цвета.
1 капс.
ленватиниба мезилат 12.25 мг,
что соответствует содержанию ленватиниба 10 мг
Вспомогательные вещества: кальция карбонат - 33 мг, маннитол - 8.75 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 15 мг, гипролоза - 3 мг, гипролоза низкозамещенная - 25 мг, тальк - 3 мг; оболочка из гипромеллозы (крышечка: гипромеллоза - 98.2%, титана диоксид - 1.2%, краситель железа оксид желтый (E172) - 0.1%, краситель железа оксид красный (E172) - 0.5%; корпус: гипромеллоза - 98.1%, титана диоксид - 1%, краситель железа оксид желтый (E172) - 0.9%) - 37 мг; чернила (шеллак, краситель железа оксид черный (E172), калия гидроксид, пропиленгликоль).
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТА.
Описание препарата утверждено компанией-производителем для печатного издания 2016 г.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Ингибитор протеинкиназы.
Механизм действия
Ленватиниб является множественным ингибитором рецепторов тирозинкиназ, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие рецепторы тирозинкиназ, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов 1-го, 2-го, 3-го и 4-го типов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR?), а также рецепторы тирозинкиназ KIT и RET.
Фармакодинамические эффекты
Электрофизиологические параметры сердца
Исследование влияния ленватиниба на интервал QT у здоровых добровольцев показало, что прием однократных доз 32 мг не увеличивает продолжительность интервала QT/QTc.
Клиническая эффективность
Эффективность препарата Ленвима при лечении дифференцированного рака щитовидной железы, рефрактерного к радиоактивному йоду была подтверждена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного-слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 392 пациентов, в котором конечными точками оценки эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), а также общая частота ответа на лечение и общая выживаемость. У пациентов, получавших ленватиниб, показано статистически значимое увеличение показателя ВБП в сравнении с пациентами из группы плацебо (медиана ВБП (95% CI) составила 18.3 месяца против 3.6 месяцев в группе плацебо).
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание
Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема: максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается примерно через 1-4 часа после приема. Прием пищи не оказывает влияния на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приеме препарата с пищей здоровыми добровольцами достижение максимальных концентраций препарата в плазме крови замедлялось на 2 часа.
Распределение
В условиях in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировалась от 98 до 99 %. Препарат связывался преимущественно с альбумином и в незначительной степени - с альфа-1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином. Соотношение концентрации ленватиниба in vitro в цельной крови и в плазме варьировалось от 0.589 до 0.608 (0.1-10 мкг/мл мезилата).
Ленватиниб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2) и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP).
Метаболизм
В исследованиях in vitro было показано, что изофермент CYP3A4 является преобладающей (>80%) изоформой цитохрома Р450, участвующей в метаболизме ленватиниба. Однако в экспериментах in vivo индукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).
В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит препарата.
Метаболиты М2' и М3' (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из М2 и ленватиниба соответственно при участии альдегидоксидазы.
По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 часов после приема ленватиниба, неизмененный ленватиниб генерировал 97% радиоактивности, тогда как метаболит М2 - лишь 2.5%. Анализ площади по кривой "концентрация-время" AUC(0-inf) показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60% и 64% от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно.
Исследования баланса массы и экскреции ленватиниба показали, что препарат подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные идентифицированные пути метаболизма препарата у человека включают: окисление, опосредуемое альдегидоксидазой; деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом при элиминации O-ариловой (хлорбензиловой) группы и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией, в числе которых глюкуронизация, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярная перегруппировка цистеинил-глицинового и цистеинового конъюгатов с последующей димеризацией. Идентификация перечисленных метаболических механизмов в условиях in vivo согласуются с результатами исследований in vitro с использованием биоматериалов, полученных у человека.
Выведение
После достижения Cmax, концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. T1/2 ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 часов.
После введения 6 пациентам с солидными опухолями радиоактивно-меченного ленватиниба, приблизительно 2/3 от введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 - через почки. Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит М2 (около 5 % от дозы), за которым следовал неизмененный ленватиниб (около 2.5 %).
Линейность/Нелинейность
Пропорциональность показателей системной экспозиции дозе препарата и накопление препарата в организме: у пациентов с солидными опухолями, получавших однократные и многократные дозы ленватиниба 1 раз в сутки, показатели системной экспозиции препарата (Cmax и AUC) возрастали прямо пропорционально повышению его дозы от 3.2 до 32 мг 1 раз в сутки.
В равновесном состоянии ленватиниб продемонстрировал минимальную способность к накоплению в организме. На фоне введения препарата в указанном диапазоне доз медиана индекса накопления (Rac) варьировала от 0.96 (20 мг) до 1.54 (6.4 мг).
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточностью (класс А и В по шкале Чайлд-Пью, соответственно), которые получали препарат в однократных дозах по 10 мг. У 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) препарат применялся в дозе 5 мг. Контрольная группа включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями, которые получали ленватиниб в дозе 10 мг. Медиана периода полувыведения препарата имела сопоставимые значения у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности, варьируясь от 26 до 31 часа, и была аналогичной у здоровых добровольцев. Часть дозы ленватиниба, выведенной почками, была низкой во всех когортах пациентов (менее 2.16%).
Уровень системной экспозиции ленватиниба, который оценивался при использовании скорректированных по дозе показателей AUC0-t и AUC0-inf для несвязанной фракции препарата, у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности составлял приблизительно 65%, 122% и 273% (соответственно) от уровня системной экспозиции препарата у пациентов с нормальной функцией печени.
При использовании аналогичных величин AUC0-t и AUC0-inf было показано, что у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности уровень системной экспозиции ленватиниба составлял приблизительно 119%, 107% и 180% (соответственно) от уровня системной экспозиции препарата у пациентов с нормальной функцией печени (см. раздел «Режим дозирования», содержащий рекомендации по дозированию препарата для пациентов с печеночной недостаточностью).
Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, которые получали препарат в однократных дозах по 24 мг. Группа сравнения включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями. Исследования ленватиниба у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились. Доля несвязанной фракции ленватиниба была сходной у лиц нормальной функцией почек (средняя величина ± стандартное отклонение: 8%±3%) и у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (9%±2%).
Значения показателя AUC0-inf для несвязанной фракции препарата, у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности составляли 54%, 129% и 184% (соответственно) от такового у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, в расчеты прогнозируемого уровня системной экспозиции было включено линейное уравнение для учета зависимости между клиренсом креатинина и показателем AUC0-inf. Расчеты показали, что у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует прогнозировать повышение уровня системной экспозиции ленватиниба в 2.4 раза (см. раздел «Режим дозирования», содержащий рекомендации по дозированию препарата для пациентов с почечной недостаточностью).
Влияние возраста, пола, массы тела и расовой принадлежности. Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что у пациентов, получавших ленватиниб в дозах до 24 мг 1 раз в сутки, возраст, пол, масса тела и расовая принадлежность не оказывают влияния на клиренс препарата.
Дети. Исследования ленватиниба у детей не проводились.
Геномный анализ фармакокинетических показателей ленватиниба. В связи с активным метаболизмом ленватиниба в организме человека была исследована степень зависимости клиренса препарата от различных фенотипов активности ферментов и молекулярных переносчиков, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, при использовании метода генотипирования по микрочиповой технологии (платформа DMET Plus компании Affymetrix). Было показано, что ни один из фенотипов активности ферментов CYP3A5, CYP1A2, CYP2A6 и CYP2C19 не оказывал значимого влияния на клиренс ленватиниба.
ПОКАЗАНИЯ
Препарат Ленвима показан для терапии пациентов с прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду.
РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ
Внутрь, один раз в сутки примерно в одно и то же время, не зависимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая водой.
Лечение препаратом Ленвима должно проводиться под контролем врача с опытом проведения противоопухолевой терапии.
Рекомендованная суточная доза препарата Ленвима составляет 24 мг один раз в сутки. Суточная доза может быть пересмотрена в зависимости от проявлений токсичности препарата (см. подраздел «Коррекция дозы»).
В случае пропуска очередной дозы препарата более чем на 12 часов эта доза должна быть пропущена. Следующая доза препарата должна быть принята в обычное время.
Лечение препаратом должно продолжаться пока присутствует клиническая польза.
Коррекция дозы
Для устранения некоторых нежелательных реакций может потребоваться временная приостановка лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена. Легкие или умеренно тяжелые нежелательные реакции (1-й или 2-й степени тяжести) в большинстве случаев не требуют прерывания лечения, за исключением тех случаев, когда они плохо переносятся пациентами, несмотря на проведение оптимально выбранного лечения.
При тяжелых (3-й степени тяжести) или плохо переносимых пациентом нежелательных реакциях необходимо приостановить лечение препаратом Ленвима до исчезновения или уменьшения выраженности нежелательной реакции, после чего может быть возобновлен прием препарата в уменьшенной дозе (предлагаемые инструкции по коррекции дозы приведены в Таблице 1).
Тактика при нежелательных реакциях, угрожающих жизни (4-й степени тяжести), может включать те же мероприятия, что и при тяжелых реакциях. Возобновление лечения препаратом возможно лишь после исчезновения или уменьшения выраженности нежелательной реакции, в противном случае рекомендуется полная отмена препарата.
При установлении степени тяжести нежелательной реакции следует руководствоваться актуальной версией Общих терминологических критериев для нежелательных явлений Национального института рака (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)).
Оптимально выбранное лечение тошноты, рвоты и диареи должно быть начато до приостановки лечения или снижения дозы препарата Ленвима. Токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности (см. раздел «Особые указания»).
Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата
Уровень дозы Суточная доза Число капсул
Рекомендуемая суточная доза 24 мг 2 капсулы по 10 мг и 1 капсула по 4 мг
Первое снижение дозы 20 мг 2 капсулы по 10 мг
Второе снижение дозы 14 мг 1 капсула по 10 мг и 1 капсула по 4 мг
Третье снижение дозы 10 мгa 1 капсула по 10 мг
а дальнейшее снижение дозы препарата должно проводиться в индивидуальном порядке в связи с ограниченным объемом данных о применении препарата в дозах ниже 10 мг.
Применение у отдельных групп пациентов
В некоторых субпопуляциях пациентов может иметь место сниженная переносимость ленватиниба (см. раздел «Побочное действие»). После начала лечения ленватинибом рекомендованная доза может быть изменена в зависимости от индивидуальной переносимости препарата.
Пациенты с артериальной гипертензией
Достаточный контроль над артериальным давлением АД должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Во время лечения следует проводить регулярный мониторинг показателей АД (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности коррекция дозы препарата по состоянию функции печени не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) рекомендованная доза ленватиниба составляет 14 мг один раз в сутки. Может потребоваться дополнительная коррекция дозы препарата.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы препарата по состоянию функции почек не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендованная доза ленватиниба составляет 14 мг один раз в сутки. Может потребоваться дополнительная коррекция дозы препарата. Ленватиниб не исследовался у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии, в связи с чем, применение препарата у данной категории пациентов не рекомендуется.
Применение препарата у лиц пожилого возраста
Коррекция дозы препарата по возрасту не требуется.
Применение у детей
Применение ленватиниба противопоказано у детей младше 2 лет в связи с наличием угрозы для роста и развития внутренних органов. Безопасность и эффективность ленватиниба у детей в возрасте от 2 до 18 лет не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Профиль безопасности ленватиниба основан на объединенном анализе данных о безопасности препарата у 1108 пациентов, получавших ленватиниб в рамках клинических исследований, включая 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и 656 пациентов с другими онкологическими заболеваниями
Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, (? 30 % случаев) включали артериальную гипертензию, диарею, снижение аппетита, снижение массы тела, утомляемость, тошноту, протеинурию, стоматит, рвоту, дисфонию, головную боль и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ). Большинство нежелательных реакций 3-й или 4-й степени тяжести развивались в течение первых 6 месяцев лечения, за исключением диареи, которая возникала на протяжении всего периода лечения, а также потери массы тела, которая нарастала с течением времени.
Среди 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, нежелательные явления приводили к снижению дозы ленватиниба в 63.1% случаев и к полной отмене препарата - в 19.5% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы препарата, являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, ЛПЭ, уменьшение массы тела и снижение аппетита. Наиболее частые нежелательные реакции, которые приводили к отмене препарата, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, инсульт, диарею и тромбоэмболию легочной артерии.
В таблице 2 приведены побочные реакции, выявленные у 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, в ходе клинических исследований.
Частота возникновения определялась как: очень часто (? 1/10), часто (? 1/100 < 1/10) и нечасто (? 1/1000 < 1/100).
В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.
Таблица 2. Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований
Класс систем и органов (согласно классификации MedDRA*) Очень часто Часто Нечасто
Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекция мочевыводящих путей Перинеальный абсцесс
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения (включая снижение числа тромбоцитов в крови) Лимфопения (включая снижение числа лимфоцитов в крови) Инфаркт селезеАнки
Нарушения со стороны эндокринной системы Повышение уровня ТТГ в крови Гипотиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания Снижение аппетита Снижение массы тела Гипокальциемия Гипокалиемия Обезвоживание Гипомагниемия (включая снижение уровня магния в крови) Гиперхолестеринемия (включая повышение уровня холестерина в крови)
Нарушения психики Бессонница
Нарушения со стороны нервной системы Головная боль Головокружение Дисгевзия Инсульт Монопарез Преходящее нарушение мозгового кровообращения Синдром обратимой задней энцефалопатии
Нарушения со стороны сердца Удлинение интервала QT Снижение фракции выброса Сердечная недостаточность Инфаркт миокарда (включая острый инфаркт миокарда)†
Нарушения со стороны сосудов Артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического АД и повышение АД) Артериальная гипотензия Кровотечение (включая носовое кровотечение, кровохарканье, гематурию, кровоподтек, гематохезию, кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, присутствие крови в моче, гематому, вагинальное кровотечение, конъюнктивальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, кровотечение во внутричерепной опухоли, гортанное кровотечение, экхимоз, повышение склонности к образованию кровоподтеков, кровотечение после проведения медицинских манипуляций, пурпура, кожное кровоизлияние, разрыв аневризмы, артериальное кровотечение, глазное кровоизлияние, желудочное кровотечение, гастродуоденальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, рвоту с кровью, геморрагический инсульт, мелену, метроррагию, кровотечение из ногтевого ложа, плевральное кровотечение, постменопаузное кровотечение, геморрагический проктит, гематому почки, кровотечение из селезенки, кровоизлияния у основания ногтей, субарахноидальное кровоизлияние, кровотечение из трахеи, кровотечение из тканей опухоли)† Тромбоэмболия легочной артерии†
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Дисфония Кашель
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея Воспаление полости рта (включая афтозный стоматит, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек) Боль в животе (включая дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области) Рвота Тошнота Боль в полости рта (включая глоссодинию, боль в орофарингеальной области) Запор Диспепсия Сухость слизистой оболочки полости рта Фистула прямой кишки Метеоризм
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Повышение активности АСТ Гипоальбуминемия Повышение активности АЛТ Повышение активности ЩФ Нарушение функции печени Повышение ГГТ Повышение концентрации билирубина в крови Повреждение клеток печени/гепатит (включая лекарственно-индуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Сыпь Алопеция Гиперкератоз
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Боль в спине Артралгия Миалгия Боль в конечностях Костно-мышечная боль
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Протеинурия Эпизоды почечной недостаточности (включая острую преренальную недостаточность, почечную недостаточность, острую почечную недостаточность, некроз почечных канальцев)† Нарушение функции почек Повышение концентрации креатинина в крови Повышение концентрации мочевины в крови
Общие расстройства и нарушения в месте введения Утомляемость Астенический синдром Периферический отек Чувство дискомфорта
* MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) - медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности.
† - включая случаи с летальным исходом
Описание отдельных нежелательных реакций (см. также раздел "Особые указания")
Артериальная гипертензия
В ходе основного клинического исследования артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического АД и повышение АД) была зарегистрирована у 72.8% пациентов, получавших ленватиниб, и у 16.0% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения артериальной гипертензии у пациентов из группы ленватиниба составляла 16 дней. Артериальная гипертензия 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один клинический случай 4-й степени тяжести) имела место у 44.4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3.8% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (13.0% пациентов) или снижения дозы препарата (13.4% пациентов). У 1.1 % пациентов артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены ленватиниба.
Протеинурия
В ходе основного клинического исследования протеинурия была зарегистрирована у 33.7% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3.1% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии составляла 6.7 недель.
Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10,7% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (16,9% пациентов) или снижения дозы препарата (10.7% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0.8% пациентов.
Гепатотоксическое действие
В ходе основного клинического исследования наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали гипоальбуминемию (9.6% пациентов из группы ленватиниба и 1.5% пациентов из группы плацебо), повышение активности ферментов печени - АЛТ (7.7% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо) и АСТ (6.9% пациентов из группы ленватиниба и 1.5% пациентов из группы плацебо), а также повышение концентрации билирубина в крови (1.9% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо). Медиана продолжительности времени до возникновения нарушений со стороны печени у пациентов из группы ленватиниба составляла 12.1 дня. Нежелательные явления со стороны печени 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай печеночной недостаточности 5-й степени тяжести) имела место у 5.4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 0.8% пациентов, получавших плацебо. Нежелательные явления со стороны печени приводили к временной приостановке лечения у 4.6% пациентов, к снижению дозы ленватиниба - у 2.7% пациентов и к полной отмене препарата - у 0.4% пациентов.
В результате анализа всей объединенной совокупности данных по безопасности ленватиниба в рамках клинических исследований (при участии 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и 656 пациентов с другими видами злокачественных опухолей) было выявлено 3 (0.3%) случая печеночной недостаточности с летальным исходом. Один из них имел место у пациента с отсутствием метастазов в печени. У одного пациента без метастазов в печени также был диагностирован острый гепатит.
Кровотечения
В ходе клинического исследования кровотечения были зарегистрированы у 34.9% пациентов, получавших ленватиниб, и у 18,3 % пациентов из группы плацебо. Виды кровотечений, частота которых в группе ленватиниба была на ?0.75% выше, чем в группе плацебо, включали: носовые кровотечения (11.9%), гематурию (6.5%), ушибы (4.6%), кровотечения из десен (2.3%), гематохезию (2.3%), кровотечения из прямой кишки (1.5%), гематомы (1.1%), геморроидальные кровотечения (1.1%), кровотечения из гортани (1.1%), петехии (1.1%) и кровоизлияние в опухоль головного мозга (0.8%). Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения у пациентов из группы ленватиниба составляла 10.1 недели. При сравнении группы ленватиниба и группы плацебо не было выявлено отличий по частоте возникновения серьезных нежелательных явлений (3.4% и 3.8%), нежелательных явлений, потребовавших досрочного прекращения лечения (1.1% и 1.5%), а также нежелательных явлений, приведших к приостановке приема ленватиниба (3.4% и 3.8%) или к снижению его дозы (0.4% и %).
В результате анализа всей объединенной совокупности данных по безопасности ленватиниба в рамках клинических исследований (при участии 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и 656 пациентов с другими видами злокачественных опухолей) было выявлено 3 (0.3%) пациентов с кровотечениями 4-й степени тяжести и 5 (0.5%) пациентов с кровотечениями 5-й степени тяжести, включая 3 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду (артериальное кровотечение, геморрагический инсульт и кровоизлияние в опухоль головного мозга) и 2 пациентов с другими онкологическими заболеваниями (кровохарканье и кровотечение из тканей опухоли).
Гипокальциемия
В ходе клинического исследования гипокальциемия была зарегистрирована у 12.6% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Медиана продолжительности времени до первого обнаружения гипокальциемии у пациентов из группы ленватиниба составляла 11.1 недели. Гипокальциемия 3-й и 4-й степени тяжести имела место у 5.0% пациентов, получавших ленватиниб, и ни одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев гипокальциемия устранялась в результате поддерживающего лечения, не приводя к необходимости в приостановке лечения или снижения дозы ленватиниба (что имело место у 1.5% и у 1.1% пациентов, соответственно). У одного пациента с гипокальциемией 4-й степени тяжести прием ленватиниба был отменен.
Особые группы пациентов
Влияние возраста
Пациенты в возрасте более 75 лет имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и дегидратации.
Влияние пола
У пациентов женского пола наблюдалось повышение частоты возникновения артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести), протеинурии и ЛПЭ, а у пациентов мужского пола отмечалось повышение частоты снижения фракции выброса, а также случаев гастроинтестинальной перфорации и образования фистул.
Влияние расовой принадлежности
В сравнении с пациентами европеоидной расы, пациенты азиатского происхождения имели более высокую частоту возникновения периферических отеков, утомляемости, ЛПЭ, протеинурии, тромбоцитопении, а также повышения уровня ТТГ. У пациентов японской этнической группы отмечалось повышение частоты артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, снижения аппетита, утомляемости и тромбоцитопении в сравнении с другими популяциями.
Пациенты с наличием артериальной гипертензии в анамнезе
У пациентов с наличием артериальной гипертензии была обнаружена более высокая частота эпизодов артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, диареи и дегидратации, а также имела место тенденция к более серьезному течению дегидратации, артериальной гипотензии, тромбоэмболии легочной артерии и симптомов со стороны ЖКТ (болей в животе, диареи и рвоты).
Пациенты с нарушением функции печени
Пациенты с нарушением функции печени имели более высокую частоту артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести) и ЛПЭ, а также более высокую частоту астенического синдрома, утомляемости и гипокальциемии, в сравнении с пациентами нормальной функцией печени.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек чаще обнаруживались такие нежелательные явления, как артериальная гипертензия 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурия, утомляемость, стоматит, периферические отеки, тромбоцитопения, дегидратация, удлинение интервала QT, гипотиреоз, гипонатриемия и повышение уровня ТТГ (в сравнении с пациентами без нарушения функции почек). Кроме того, у этих пациентов чаще встречались нежелательные явления со стороны почек, а также отмечалась тенденция к повышению частоты нарушений со стороны печени.
Извещение о нежелательных реакциях
Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного препарата. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данной инструкции.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
- гиперчувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата;
- беременность и период грудного вскармливания;
- детский возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют);
- хронические заболевания почек в терминальной стадии (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют).
С осторожностью
Пациенты с артериальной гипертензией (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты с печеночной недостаточностью (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты с почечной недостаточностью (см. раздел «Особые указания»).
Перенесенные хирургические операции или лучевая терапия (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты старше 75 лет (см. подраздел «Особые группы пациентов» раздела «Побочное действие»).
Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также пациенты, одновременно получающие лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT (необходим мониторинг электрокардиографических показателей).
БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ
Беременность
Информации о применении ленватиниба у беременных женщин недостаточно. При введении крысам и кроликам ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект.
Женщинам следует предохраняться от наступления беременности, используя эффекти
