Универсальный справочник лекарственных средств
Универсальный справочник лекарственных средств
Наименование препарата: ВАРГАТЕФ® (VARGATEF)

Активное вещество: nintedanib
Тип: Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы
Производитель: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL (Германия) произведено CATALENT GERMANY EBERBACH (Германия) выпускающий контроль качества BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA (Германия)

Состав, форма выпуска и упаковка

Капсулы мягкие желатиновые, продолговатые, непрозрачные, розовато-оранжевого (персикового) цвета, на одной стороне черным цветом напечатан символ компании Берингер Ингельхайм и "100"; содержимое капсул - вязкая суспензия ярко-желтого цвета.
1 капс.
нинтеданиба этансульфонат 120.4 мг,
что соответствует содержанию нинтеданиба основания 100 мг
Вспомогательные вещества: триглицериды средней цепи - 107.4 мг, твердый жир - 51 мг, лецитин - 1.2 мг.
Состав оболочки капсулы: желатин - 111.24 мг, глицерол (глицерин) 85% - 49.09 мг, титана диоксид (Е171) - 1.21 мг, железа оксид красный (суспензия с глицерином 85%) - 0.06 мг, железа оксид желтый (суспензия с глицерином 85%) - 0.36 мг, чернила Опакод® тип S-1-17823.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные (2) - пленка полипропиленовая.
Капсулы мягкие желатиновые, продолговатые, непрозрачные, коричневого цвета, на одной стороне черным цветом напечатан символ компании Берингер Ингельхайм и "150"; содержимое капсул - вязкая суспензия ярко-желтого цвета.
1 капс.
нинтеданиба этансульфонат 180.6 мг,
что соответствует содержанию нинтеданиба основания 150 мг
Вспомогательные вещества: триглицериды средней цепи - 161.1 мг, твердый жир - 76.5 мг, лецитин - 1.8 мг.
Состав оболочки капсулы: желатин - 141.84 мг, глицерол (глицерин) 85% - 61.43 мг, титана диоксид (Е171) - 0.39 мг, железа оксид красный (суспензия с глицерином 85%) - 1.24 мг, железа оксид желтый (суспензия с глицерином 85%) - 1.86 мг, чернила Опакод® тип S-1-17823.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТА.
Описание препарата утверждено компанией-производителем для печатного издания 2017 г.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Противоопухолевый препарат. Нинтеданиб - тройной ингибитор ангиокиназы, блокирующий рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1-3 (VEGFR 1-3), рецепторы тромбоцитарного фактора роста ? и ? (PDGFR ? и ?) и рецепторы фактора роста фибробластов 1-3 (FGFR 1-3), через которые реализуется активность киназы. Конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих рецепторов и блокирует внутриклеточную передачу сигналов, которая крайне важна для пролиферации и выживания эндотелиальных и периваскулярных клеток (перицитов и гладкомышечных клеток сосудов), а также особенно важна для пролиферации, миграции и трансформации фибробластов, представляющих основные патологические механизмы идиопатического легочного фиброза. Кроме того, ингибируются киназы Flt-3, Lck и Src.
Опухолевый ангиогенез является процессом, который вносит существенный вклад в рост, прогрессирование и образование метастазов опухоли. Этот процесс преимущественно запускается проангиогенными факторами такими, как фактор роста эндотелия сосудов и основной фактор роста фибробластов (VEGF и bFGF), секретируемыми опухолевыми клетками, чтобы привлечь эндотелиальные и периваскулярные клетки хозяина и облегчить доставку кислорода и питательных веществ через сосудистую систему. Нинтеданиб эффективно противодействует образованию и развитию сосудистой системы опухоли, приводит к замедлению и остановке роста опухоли.
Активация сигнальных каскадов FGFR и PDGFR особенно важна для пролиферации и миграции легочных фибробластов/миофибробластов, характерных клеток в патогенезе ИЛФ. Потенциальное воздействие на ингибирование VEGFR в патогенезе ИЛФ в настоящее время полностью не выяснено. Считается, что на молекулярном уровне нинтеданиб ингибирует сигнальные каскады FGFR и PDGFR, играющие роль в пролиферации и миграции легочных фибробластов, путем взаимодействия с АТФ-зоной связывания внутриклеточного домена рецептора, таким образом, вмешиваясь в процессы перекрестной активации путем аутофосфорилирования гомодимеров рецепторов. In vitro таргетные рецепторы ингибировались нинтеданибом в малых концентрациях, измеряемых наномолями. В человеческих легочных фибробластах, полученных от пациентов с ИЛФ, нинтеданиб ингибировал PDGF-, FGF- и VEGF-стимулированную пролиферацию клеток, значения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) составили 11 нмоль/л, 5.5 нмоль/л и менее чем 1 нмоль/л, соответственно. В концентрации от 100 до 1000 нмоль/л нинтеданиб также ингибировал PDGF-, FGF- и VEGF-стимулированную миграцию фибробластов и ТGF-?2 (трансформирующий фактор роста ?2)-индуцированную трансформацию фибробластов в миофибробласты. Кроме того, полагают, что противовоспалительная активность нинтеданиба ограничивает фиброзную стимуляцию путем снижения фиброзных медиаторов, таких как интерлейкины (ИЛ-1? и ИЛ-6). Роль антиангиогенной активности нинтеданиба в механизме действия препарата при фиброзных заболеваниях легких в настоящее время не ясна. В исследованиях in vivo было показано, что нинтеданиб обладает высокой антифиброзной и противовоспалительной активностью.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Фармакокинетика нинтеданиба может считаться линейной в отношении времени (т.е. данные, полученные при однократном применении дозы препарата, могут экстраполироваться на данные, полученные в результате многократного применения). После многократного применения препарата накопление составляет 1.04 при оценке Сmаx и 1.38 при AUCt. Остаточные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение одного года и более.
Всасывание
Сmаx нинтеданиба в плазме крови достигается приблизительно через 2-4 ч после приема препарата во время еды (диапазон 0.5-8 ч). Абсолютная биодоступность при применении в дозе 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4.69% (90% доверительный интервал (ДИ): 3.615-6.078).
Установлено, что экспозиция нинтеданиба увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50-450 мг 1 раз/сут и 150-300 мг 2 раза/сут). Устойчивые концентрации в плазме крови достигаются, как максимум, в течение одной недели после начала приема.
Экспозиция нинтеданиба увеличивается при применении препарата после еды примерно на 20% по сравнению с приемом препарата натощак (ДИ: 95.3-152.5%), а всасывание замедляется. Медиана времени достижения Сmаx в плазме крови при приеме натощак - 2 ч, после еды - 3.98 ч.
Распределение
Распределение нинтеданиба осуществляется путем двухфазной кинетики. После в/в инфузии во время терминальной фазы наблюдается большой Vd - 1050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) 45%.
Связывание нинтеданиба с белками плазмы человека in vitro считается значительным, связанная фракция составляет 97.8%. Основным белком, участвующим в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь/плазма составляет 0.869.
Нинтеданиб является субстратом для гликопротеина-Р (P-gp). Показано, что нинтеданиб in vitro не является субстратом или ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов (ОАТР-1В1, ОАТР-1В3, ОАТР-2В1), переносчика органических катионов-2 (ОСТ-2) или белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью-2 (MRP-2). Нинтеданиб также не является субстратом для белка резистентности рака молочной железы (BCRP). In vitro было установлено, что нинтеданиб обладает слабой ингибирующей активностью в отношении ОСТ-1, BCRP и P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такое же заключение сделано в отношении нинтеданиба как субстрата для ОСТ-1.
Метаболизм
Основной реакцией, участвующей в метаболизме нинтеданиба, является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, что приводит к образованию свободного кислого метаболита нинтеданиба. В доклинических исследованиях in vivo установлено, что данный метаболит не обладает эффективностью, несмотря на влияние на целевые рецепторы препарата. В дальнейшем он глюкуронизируется ферментами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрасферазами (UGT1А1, UGT1А7, UGT1А8 и UGT1А10) с образованием глюкуронида.
Считается, что биотрансформация нинтеданиба с участием изоферментов CYP происходит только в небольшой степени, основное участие принимает изофермент CYP3А4. В исследовании ADME у человека основной метаболит, образующийся с участием изоферментов CYP, обнаружить в плазме не удалось. По данным исследования in vitro CYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5%, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами, составляет 25%.
Выведение
Общий плазменный клиренс после в/в инфузии составляет 1390 мл/мин (gCV 28.8%). Экскреция почками неизмененного нинтеданиба в течение 48 ч после приема препарата внутрь составляет примерно 0.05% дозы (gCV 31.5%), а после в/в введения - примерно 1.4% (gCV 24.2%); почечный клиренс составляет 20 мл/мин (gCV 32.6%). После приема внутрь [14С]-нинтеданиба радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и обнаруживался в кале (93.4% дозы, gCV 2.61%). Вклад почечной экскреции в общий клиренс составляет 0.649% дозы (gCV 26.3%). Выведение считается полным (более 90%) через 4 дня после приема. T1/2 нинтеданиба составляет от 10 до 15 ч (gCV примерно 50%).
Зависимость эффекта от экспозиции
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). В ходе исследования зависимости нежелательных явлений от фармакокинетики нинтеданиба была установлена тенденция к более частому повышению активности ферментов печени при большей экспозиции нинтеданиба. Подобной зависимости не отмечается для нарушений со стороны ЖКТ.
Для клинических конечных точек анализ взаимосвязи фармакокинетики с эффективностью не проводился. С помощью метода логистической регрессии установлена статистически значимая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба и влиянием на изменения, обнаруживаемые методом динамической контрастной МРТ.
ИЛФ. Анализ зависимости "экспозиция-ответ" показал наличие взаимосвязи типа Еmах между воздействием в диапазоне, наблюдавшемся в ряде исследований фазы II и III, и ежегодным уровнем снижения форсированной жизненной емкости легких; ЕС50 составляла около 3-5 нг/мл (относительные стандартные ошибки: 54-67%).
В отношении безопасности возможно имеется слабая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба в плазме крови и повышением активности АЛТ и/или ACT. Фактически применяемая доза может быть более существенным прогностическим фактором риска развития диареи любой интенсивности, даже если экпозицию в плазме крови нельзя исключить в качестве определяющего фактора риска.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Фармакокинетические свойства нинтеданиба у здоровых добровольцев и у пациентов с ИЛФ и НМРЛ являются сходными. Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ИЛФ и НМРЛ и описательных исследований, на воздействие нинтеданиба не влиял пол (с учетом массы тела), нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести (рассчитанная по КК), метастазы в печени, общее состояние больного (оценка по опроснику Восточной Объединенной Онкологической Группы, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)), употребление алкоголя или генотип Р-гликопротеина. Популяционный фармакокинетический анализ показал умеренное влияние на экспозицию нинтеданиба пола, массы тела и расовой принадлежности. В связи с тем, что наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность воздействия, эти влияния не считались клинически значимыми. Тем не менее, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, у которых выявляется несколько факторов риска, представленных ниже.
Возраст
Экспозиция нинтеданиба линейно увеличивается с возрастом. У 45-летних пациентов (5-й процентиль) значение AUCt,ss (в равновесном состоянии на период дозирования) было ниже на 16%, а у 76-летних пациентов (95-й процентиль) выше на 13% по сравнению с пациентами, медиана возраста которых составляла 62 года. Диапазон возраста, оценивавшийся в ходе анализа, составлял 29-85 лет; возраст более 75 лет отмечался примерно у 5% популяции пациентов.
Аналогичные исследования у детей не проводились.
Масса тела
Наблюдается обратная корреляция между массой тела и экспозицией нинтеданиба. У пациентов с массой тела 50 кг (5-й процентиль) величина AUCt,ss увеличивалась на 25%, а у пациентов с массой тела 100 кг (95-й процентиль) уменьшалась на 19% по сравнению с пациентами, медиана массы тела которых составляла 71.5 кг.
Раса
Средняя геометрическая экспозиция нинтеданиба на 33% выше у пациентов-китайцев, тайванцев и индийцев, а у пациентов-корейцев - на 22% ниже, чем у пациентов европеоидной расы (с поправкой на массу тела). Но в связи с высокой межиндивидуальной вариабельностью воздействия препарата эти влияния не считаются клинически значимыми. Данные в отношении пациентов негроидной расы являются очень ограниченными, диапазон этих данных сходен с пациентами европеоидной расы.
Нарушения функции печени
Фармакокинетические показатели нинтеданиба были получены у пациентов с нарушениями показателей функции печени (повышение активности ACT, АЛТ и концентрации билирубина). У пациентов с исходным повышением активности ACT и АЛТ (до 10 раз по сравнению с ВГН) и концентрации билирубина (до 1.5 раз по сравнению с ВГН) наблюдается тенденция к увеличению экспозиции нинтеданиба (по сравнению с пациентами с нормальными значениями активности ACT, АЛТ и концентрации билирубина). Ограниченные данные о пациентах с повышенной активностью АЛТ или ACT, превышавшей ВГН более чем в 10 раз, и повышенной концентрацией билирубина, превышавшей ВГН более чем в 1.5 раза, не позволили сделать окончательные выводы.
ПОКАЗАНИЯ
- местнораспространенный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (аденокарцинома) после химиотерапии первой линии в комбинации с доцетакселом;
- идиопатический легочный фиброз (идиопатический фиброзирующий альвеолит): для лечения и замедления прогрессирования заболевания.
РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ
Препарат принимают внутрь, предпочтительно во время еды. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не разламывая.
Лечение препаратом Варгатеф® должен назначать и проводить врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
Рекомендуемая доза препарата Варгатеф® составляет 200 мг 2 раза/сут с интервалом примерно в 12 ч, со 2 по 21 день стандартного 21-дневного цикла лечения доцетакселом.
Варгатеф® не следует применять в день начала химиотерапии доцетакселом, т.е. в 1 день лечения.
Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг.
После окончания применения доцетаксела можно продолжить терапию препаратом Варгатеф® до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, или до развития неприемлемой токсичности.
Пропуск дозы
Если очередная доза препарата Варгатеф® пропущена, следует продолжить прием препарата в изначально рекомендуемой дозе в обычное время. Если доза была пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу препарата.
Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций
В качестве первоначальной меры для устранения побочных эффектов рекомендуется временный перерыв в лечении препаратом Варгатеф® до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию (см. Таблицы 1 и 2). Лечение можно возобновлять в уменьшенной дозе.
Для обеспечения индивидуальной безопасности и переносимости рекомендуется снижение суточной дозы препарата на 100 мг (т.е. уменьшение разовой дозы на 50 мг), как это описывается в таблицах 1 и 2. Если нежелательная реакция (реакции) сохраняется, т.е. если пациент не переносит препарат в дозе 100 мг 2 раза/сут, лечение следует прекратить.
В случае специфического повышения активности АСТ/АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением концентрации общего билирубина в 2 и более раза по сравнению с ВГН и ЩФ менее чем в 2 раза по сравнению с ВГН (см. Таблицу 2), применение препарата Варгатеф следует временно прекратить. Если не будет установлена альтернативная причина нарушений, препарат следует окончательно отменить.
Таблица 1. Информация об изменении дозы в случае развития диареи, рвоты и других негематологических или гематологических нежелательных явлений, исключая повышение активности печеночных ферментов (см. Таблицу 2)
Нежелательная реакция* Изменение дозы
Диарея ?2 степени тяжести в течение более 7 дней подряд, несмотря на антидиарейное лечение или диарея ?3 степени тяжести, несмотря на антидиарейное лечение После временного прекращения лечения и уменьшения тяжести реакции до 1 степени или восстановления исходного состояния пациента рекомендуется снижение дозы с 200 мг 2 раза/сут до 150 мг 2 раза/сут. При необходимости рекомендуется повторное снижение дозы со 150 мг 2 раза/сут до 100 мг 2 раза/сут
Рвота ?2 степени тяжести и/или тошнота ?3 степени тяжести, несмотря на применение противорвотной терапии
Другая негематологическая или гематологическая нежелательная реакция ?3 степени тяжести
* Общие терминологические критерии для нежелательных явлений - СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Таблица 2. Информация об изменении дозы в случае повышения активности ACT и/или АЛТ и повышения концентрации билирубина
Повышение ACT/АЛТ и билирубина Изменение дозы
Повышение активности ACT и/или АЛТ в >2.5 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением общего билирубина в ?1.5 раза по сравнению с ВГН или повышение значений ACT и/или АЛТ в >5 раз по сравнению с ВГН После временного прекращения лечения и снижения активности трансаминаз до ?2.5 раза по сравнению с ВГН в сочетании со снижением билирубина до нормы, доза снижается с 200 мг 2 раза/сут до 150 мг 2 раза/сут и, если еще одно снижение дозы считается необходимым, то со 150 мг 2 раза/сут до 100 мг 2 раза/сут
Повышение значений ACT и/или АЛТ в >3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением общего билирубина в ?2 раза по сравнению с ВГН и повышением ЩФ в <2 раза по сравнению с ВГН Если альтернативная причина нарушений не будет установлена, то препарат Варгатеф® следует окончательно отменить
Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ)
Рекомендуемая доза препарата составляет 150 мг 2 раза/сут, приблизительно через каждые 12 ч.
Максимальная суточная доза составляет 300 мг.
Пропуск дозы
Если очередная доза препарата Варгатеф® была пропущена, следует продолжить прием препарата в изначально рекомендуемой дозе в обычное время. Если доза была пропущена, пациенту не следует принимать дополнительную дозу препарата.
Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций
При развитии нежелательных реакций таких, как диарея, тошнота и рвота в дополнение к симптоматической терапии, при необходимости, рекомендуется снижение дозы или временное прерывание лечения до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию. Лечение препаратом Варгатеф® может быть возобновлено в полной дозе (150 мг 2 раза/сут) или в сниженной дозе (100 мг 2 раза/сут). Если пациент не переносит дозу препарата 100 мг 2 раза/сут, лечение препаратом Варгатеф® следует прекратить.
В случае повышения активности трансаминаз (ACT или АЛТ) более чем в 3 раз по сравнению с ВГН после восстановления показателей до нормальных значений рекомендовано возобновить терапию в уменьшенной дозе (100 мг 2 раза/сут). Впоследствии доза может быть увеличена до полной дозы (150 мг 2 раза/сут).
Особые группы пациентов
Безопасность и эффективность препарата у пациентов детского возраста в клинических исследованиях не изучалась.
Не отмечено никаких различий по безопасности и эффективности применения препарата у пациентов пожилого возраста (>65 лет) по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста пациента не требуется.
Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, исходная коррекция дозы препарата Варгатеф® в зависимости от расы и массы тела не требуется.
Через почки выводится менее 1% однократной дозы нинтеданиба. У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени изменения начальной дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались.
Нинтеданиб выводится преимущественно с желчью (через кишечник) (>90%). У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) изменения начальной дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) безопасность и эффективность нинтеданиба не изучались. Поэтому лечение пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени препаратом Варгатеф® не рекомендуется.
За информацией о дозировании, способе применения и модификации дозы доцетаксела следует обратиться к соответствующей инструкции по применению препарата.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10); часто (>1/100; ?1/10); нечасто (>1/1000; ?1/100); редко (>1/10 000; ?1/1000); очень редко (?1/10 000).
НМРЛ
Наиболее частыми нежелательными реакциями, считавшимися связанными с применением нинтеданиба, были диарея, повышение активности ферментов печени (АЛТ и ACT) и рвота.
Инфекции и инвазии: часто - абсцесс, сепсис3.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения3 с возможным риском инфекционных осложнений1, таких как пневмония1,2; часто - фебрильная нейтропения3; лейкопения1.
Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто - снижение аппетита, нарушение электролитного баланса, включая гипокалиемию; часто - обезвоживание.
Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия1, астения1,2.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения2; часто - повышение АД, венозная тромбоэмболия; артериальная тромбоэмболия1,2.
Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, рвота, тошнота, боль в животе; нечасто - перфорации ЖКТ2.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто - повышение активности ACT, АЛТ, ЩФ; часто - повышение концентрации билирубина.
Со стороны почек: почечная недостаточность1.
Со стороны дыхательной системы: интерстициальная болезнь легких1,2, одышка1,2.
1 - Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата Варгатеф не доказана.
2 - В клинических исследованиях частота встречаемости данных побочных реакций у пациентов, принимавших нинтеданиб в комбинации с доцетакселом, не превышала частоту встречаемости таковых у пациентов, принимавших плацебо в комбинации с доцетакселом.
3 - Следует обратиться также к инструкции по медицинскому применению доцетаксела.
Диарея является частым нежелательным явлением со стороны ЖКТ. Отмечается тесная временная связь между развитием диареи и применением доцетаксела. В клиническом исследовании LUME-Lung 1 диарея легкой и средней степени тяжести отмечалась у большинства пациентов. Диарея ?3 степени тяжести при применении комбинированного лечения отмечалась у 6.3% пациентов, тогда как при применении одного доцетаксела - только у 3.6% пациентов.
Такие частые побочные эффекты, как тошнота и рвота, в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести.
По данным клинических исследований применение препарата Варгатеф® в комбинации с доцетакселом сопровождалось более частым развитием нейтропении ?3 степени тяжести (по критериям СТСАЕ), чем в случае применения одного доцетаксела. Назначение нинтеданиба было ассоциировано с повышением активности печеночных ферментов или концентрации билирубина с потенциально более высоким риском развития у женщин. В большинстве случаев изменение этих лабораторных показателей было обратимым.
Ингибирование VEGFR способно привести к увеличению риска кровотечений. В клинических исследованиях у пациентов с аденокарциномой, принимавших Варгатеф®, повышение частоты кровотечений было сравнимо в обеих лечебных группах. Самым частым видом кровотечений было носовое кровотечение легкой или средней степени тяжести. Большинство фатальных кровотечений были опухоль-ассоциированными. Дисбаланса легочных или смертельных кровотечений не наблюдалось, о церебральных кровотечениях не сообщалось.
Частота артериальной тромбоэмболии в двух лечебных группах исследования LUME-Lung 1 была сравнимой. Пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда или инсультом из исследования исключались.
Частота перфораций ЖКТ в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима.
ИЛФ
Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в области живота, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение активности ферментов печени.
Метаболические нарушения и нарушения питания: часто - снижение аппетита, снижение массы тела.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД.
Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота, боль в области живота; часто - рвота.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто - повышение активности АЛТ, ACT, ГГТ; нечасто - повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина.
В исследованиях INPULSIS диарея была наиболее частым желудочно-кишечным явлением у 62.4% по сравнению с 18.4% пациентов, получавших препарат Варгатеф® или плацебо, соответственно. У большинства пациентов данные явления были легкой и средней степени тяжести и отмечались на протяжении первых 3 месяцев лечения. Диарея стала причиной прекращения терапии препаратом Варгатеф® у 4.4% пациентов.
Тошнота и рвота были частыми нежелательными явлениями. У большинства пациентов отмечалась тошнота и рвота легкой или средней степени тяжести. Тошнота стала причиной прекращения лечения препаратом нинтеданиб у 2% пациентов. Рвота стала причиной прекращения лечения у 0.8% пациентов.
Назначение нинтеданиба было ассоциировано с повышением активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ) с потенциально более высоким риском развития у женщин. Повышение активности трансаминаз было обратимым при уменьшении дозы или прерывании терапии. Ингибирование VEGFR может быть связано с повышением риска развития кровотечений. В исследованиях INPULSIS частота развития кровотечений у пациентов была немного выше в группе, получавшей препарат Варгатеф® (10.3%) по сравнению с группой плацебо (7.8%). Наиболее частыми нежелательными явлениями были носовые кровотечения, не относившиеся к категории серьезных. Серьезные кровотечения возникали нечасто и с одинаковой частотой в обеих лечебных группах (плацебо - 1.4%; Варгатеф® - 1.3%).
Из клинических исследований INPULSIS исключались пациенты с инфарктом миокарда или инсультом в ближайшем анамнезе. Случаи развития артериальной тромбоэмболии встречались редко: у 0.7% пациентов, получавших плацебо, и 2.5% пациентов в группе, получавшей нинтеданиб. В то время как нежелательные реакции, отражающие ишемические заболевания сердца, были сравнимы в группах нинтеданиба и плацебо, пациентов, у которых развился инфаркт миокарда, оказалось больше в группе нинтеданиба (1.6%) по сравнению с группой плацебо (0.5%).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
- нарушения функции печени средней и тяжелой степени (опыт применения отсутствует);
- нарушения функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин) (опыт применения отсутствует)*;
- активные метастазы в головной мозг (опыт применения отсутствует);
- беременность;
- период лактации (грудного вскармливания);
- возраст до 18 лет (опыт применения отсутствует);
- повышенная чувствительность к нинтеданибу или любому вспомогательному компоненту препарата;
- повышенная чувствительность к сое или арахису.
* Эффективность и безопасность нинтеданиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) не были изучены. Через почки выводится менее 1% разовой дозы нинтеданиба.
В отношении противопоказаний для доцетаксела следует обратиться к соответствующей инструкции по применению препарата.
С осторожностью
- нарушения функции печени легкой степени;
- наследственная предрасположенность к кровотечениям (болезнь Виллебранда);
- стабильные метастазы в головной мозг;
- терапия антикоагулянтами;
- венозные тромбоэмболии;
- перфорации ЖКТ в анамнезе;
- пациенты, которые ранее подвергались хирургическим вмешательствам на органах брюшной полости;
- артериальная тромбоэмболия.
БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ
Специальных исследований по применению препарата Варгатеф® при беременности не проводилось, однако в доклинических исследованиях у животных установлена репродуктивная токсичность этого препарата. Поскольку нинтеданиб может обладать эмбриотоксическим действием у человека, препарат не следует применять при беременности. Перед началом лечения рекомендуется проведение теста на беременность.
Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о наступлении беременности во время терапии препаратом Варгатеф®. Если беременность наступила во время терапии, пациентку необходимо проинформировать о потенциальной опасности эмбриотоксического воздействия препарата. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Варгатеф®.
Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Варгатеф®, следует использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата и на протяжении, по крайней мере, 3 мес после приема последней дозы.
Специальных исследований о выделении нинтеданиба и его метаболитов в грудное молоко у человека не проводилось. В доклинических исследованиях показано, что у крыс в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданиба и его метаболитов (?0.5% применявшейся дозы). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения препаратом Варгатеф® кормление грудью следует прекратить.
В доклинических исследованиях не было выявлено признаков нарушений фертильности у самцов. В исследованиях, во время которых уровень системного воздействия препарата был сравним с уровнем, достигающимся при применении максимальной рекомендуемой дозы у человека (250 мг 2 раза/сут), признаков нарушений фертильности у самок крыс обнаружено не было.
За информацией о влиянии доцетаксела на беременность, грудное вскармливание и фертильность, следует обратиться к соответствующей инструкции по применению препарата.
ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ НАРУШЕНИЯХ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени.
Противопоказано применение пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) (опыт применения отсутствует).
ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ НАРУШЕНИЯХ ФУНКЦИИ ПОЧЕК
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени.
Противопоказано применение препарата пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (опыт применения отсутствует).
ПРИМЕНЕНИЕ У ДЕТЕЙ
Примение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано (опыт применения отсутствует).
ПРИМЕНЕНИЕ У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ
Не отмечено никаких общих различий по безопасности и эффективности применения препарата у пациентов пожилого возраста (>65 лет) по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста пациента не требуется.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Желудочно-кишечные расстройства
Диарея. Лечение диареи (адекватная гидратация и антидиарейные лекарственные средства, например, лоперамид) следует проводить при появлении первых признаков. В случае развития диареи может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.
Тошнота и рвота. В случае сохранения симптомов тошноты и рвоты, несмотря на симптоматическое лечение (включая противорвотную терапию), может потребоваться снижение дозы, прерывание лечения или прекращение терапии. В случае обезвоживания рекомендуется восстановление водно-электролитного баланса. Если возникают существенные желудочно-кишечные нежелательные явления, необходимо проведение контролировать концентрации электролитов в крови.
Нейтропения и сепсис
Во время терапии НМРЛ препаратом Варгатеф®, в частности при комбинации с доцетакселом, необходимо проводить мониторинг показателей крови на предмет развития нейтропении и возможных последующих осложнений в виде сепсиса или фебрильной нейтропении. Частый мониторинг показателей крови следует осуществлять в начале каждого цикла лечения у пациентов, получающих терапию нинтеданибом в комбинации с доцетакселом, в период наименьших значений нейтрофилов, а также при наличии клинических показаний после окончания последнего цикла терапии данной комбинацией.
Нарушения функции печени
Безопасность и эффективность препарата не изучалась у пациентов с нарушениями функции печени средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степени. Поэтому у таких пациентов применение препарата Варгатеф® не рекомендуется.
НМРЛ. После начала терапии рекомендуется тщательный контроль активности
Информация предоставлена для справки, не занимайтесь самолечением, это опасно для вашего здоровья.
Безымянная страница
Новый справочник, теперь и мобильная версия:
А  Б  В  Г  Д  Е  Ж
З  И  Й  К  Л  М  Н
О  П  Р  С  Т  У  Ф
Х  Ц  Ч  Ш  Э  Ю  Я
Ранняя версия: Алфавитный указатель лекарственных средств
А  Б  В  Г  Д  Ж
З  И  Й  К  Л  М
Н  О  П  Р  С  Т
У  Ф  Х  Ц  Ш  Э
Alphabetical index of medicines:
A  B  V  G  D  E  J
Z  I  Y  K  L  M  N
O  P  R  S  T  U  F
H  C  CH  SH  E  U  Y
Политика конфиденциальности:
Copyright 2009 - 2017 гг. Универсальный справочник лекарственных средств. All rights reserved.
При использовании материалов сайта активная гипер ссылка  обязательна!